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07/06/2020
Análises Clínicas
Síndrome dos tumores estromais gastrointestinais (GISTs) hereditários
Os tumores estromais gastrointestinais (GISTs) são os tumores mesenquimais mais comuns que surgem no trato gastrointestinal. A maioria dos GISTs ocorre de forma esporádica, mas várias famílias com predisposição herdada para GISTs foram identificadas. A primeira família com características consistentes com o GIST herdado foi relatada em 1990, mas somente em 1998 Nishida e colaboradores identificaram a primeira mutação da linha germinativa associada à predisposição familiar ao GIST. Nesta família japonesa, três indivíduos em duas gerações foram diagnosticados com múltiplos GISTs.

O DNA da linha germinativa dos membros da família afetados disponíveis continha uma mutação no exon 11 do gene c-KIT, que resultou na exclusão de um resíduo de valina entre os códons 559_560 no domínio da justamembrana da proteína KIT.  Essa mesma mutação foi observada nos tumores GIST dos indivíduos e resultou na ativação constitutiva do KIT.

Desde esta primeira descrição de uma família com uma mutação no éxon 11 do gene KIT, várias outras famílias com síndromes GIST herdadas foram descritas. Embora se tenha descoberto que muitas têm mutações no éxon 11 do gene KIT, outras têm mutações ou mutações KIT alternativas que envolvem PDGFRA, neurofibromatose-1 (NF1) e genes de succinato desidrogenase (SDH). Existem semelhanças entre as características clínicas dessas várias mutações familiares no GIST da linha germinativa, mas cada mutação na linha germinativa pode se manifestar de maneira diferente.

Mutações da succinato desidrogenase

A succinato desidrogenase (SDH) é uma enzima localizada na membrana mitocondrial interna e é parte integrante da respiração celular, participando do ciclo do ácido cítrico e da cadeia de transporte de elétrons. O SDH é composto por quatro subunidades (A-D), e mutações nos genes SDH que codificam cada subunidade foram associadas a várias doenças humanas.

Não é de se surpreender que várias dessas doenças envolvam respiração mitocondrial desordenada, resultando em grave disfunção metabólica e neurológica. Além do papel crítico do SDH na respiração celular, acredita-se que o SDH funcione como um supressor de tumor.  Mutações nas subunidades SDH A (SDHA), SDH B (SDHB), C (SDHC) e D (SDHD), em particular, têm sido associadas a síndromes de predisposição familiar ao câncer com indivíduos afetados com risco aumentado de desenvolvimento de paragangliomas e feocromocitomas.

Em 2002, descobriu-se que 12 indivíduos de cinco famílias independentes desenvolveram paragangliomas e GISTs, e a Síndrome de Carney-Stratakis (CSS) foi descrita. O CSS parece ser uma síndrome autossômica dominante com penetrância incompleta caracterizada pelo desenvolvimento de paraganglioma, GIST ou ambos.

O CSS tem uma expressão fenotípica variável, como demonstrado por um relatório de gêmeos monozigóticos com CSS, onde um desenvolveu um paraganglioma e o outro GIST. Para melhor caracterizar as mutações na linha germinativa presentes em pacientes com CSS, foi realizado o sequenciamento genético para seis indivíduos em seis famílias não relacionadas, e foram identificadas mutações no SDHB, SDHC e SDHD. Diferindo da maioria dos GISTs esporádicos, não foram observadas mutações no KIT ou PDGFRA.

Relato de um caso

SDR, 40 anos, branca, bancária. Consulta-se para aconselhamento genético. Relata um diagnóstico de GIST gástrico há cinco anos, submetida então  a uma gastrectomia subtotal distal. O exame anatomo-patológico e a imuno-histoquímica identificaram um GIST de 6,0 cm de diâmetro c-KIT/CD117 positivo, ressecado com margens livres. Foi então tratada de forma adjuvante com imatinibe por três anos com boa tolerância. A história pregressa revelou que a paciente se submeteu a uma ressecção de um melanoma cutâneo localizado no dorso do pé esquerdo há sete anos da consulta, com estadiamento pT1aN0M0 sem ulceração e  ressecado  com margens livres.

A história familiar era totalmente negativa para câncer. Tem três irmãos mais velhos saudáveis e dois filhos também saudáveis. Devido ao diagnóstico de GIST em idade jovem, além do diagnóstico pregresso de melanoma, optamos por solicitar um painel germinativo em NGS estendido para pesquisa de mutações nos genes KIT, PDGFRA, NF1, SDHA, SDHB, SDHC e SDHD:

O painel identificou uma mutação germinativa heterozigótica patogênica no gene SDHA, variante p.Asp223fs, confirmando assim a hipótese de uma Síndrome Hereditária de Predisposição a GIST. Exame físico e dermatológico sem anormalidades. Foi submetida então a endoscopia digestiva alta, colonoscopia, tomografia computadorizada de tórax e ressonâncias magnéticas de crânio, abdômen e coluna vertebral, que não identificaram anormalidades.  Seus dois filhos do sexo masculino com idades de sete anos e 23 anos foram também submetidos à pesquisa desta variante e ambossão portadores da mesma. Os mesmos serão examinados e submetidos a um programa de rastreamento periódico. Os irmãos e os pais se recusaram a fazer o teste genético.

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